Turell Novo, Lucía

Línea de investigación

Los tioles son blancos preferenciales para el ataque por parte de un vasto espectro de especies químicas, rindiendo un amplio rango de productos. En los últimos años los tioles han sido implicados en mecanismos de modulación y señalización, acoplando cambios en el estado redox con procesos bioquímicos y celulares. Esto los convierte en importantes determinantes de procesos fisiopatológicos y, por lo tanto, en potenciales blancos de intervención farmacológica.

En el último tiempo nos hemos enfocado en la interacción entre tioles biológicos y electrófilos de interés farmacológico. En particular, en el marco de una colaboración con el Dr. Francisco Schopfer (University of Pittsburgh, EEUU), hemos caracterizado la interacción de los ácidos nitrolinoleico conjugado (NO2CLA) y nitrooleico (NO2OA) con tioles biológicos de alto y bajo peso molecular. El NO2CLA se forma endógenamente en condiciones inflamatorias y es capaz de modular procesos de señalización celular. Los resultados obtenidos en el marco de esta colaboración fueron publicados en "Journal of Biological Chemistry" recibiendo el "Editor´s Pick", distinción que se otorga a menos del 2 % de los artículos publicados en la revista. Posteriormente, fuimos invitados a escribir un artículo de revisión sobre la temática para la revista "Nitric Oxide" y otro capítulo de libro que ya fue aceptado y se encuentra en etapa de publicación, siendo autora de correspondencia en ambos.

Cómo continuación de esta línea de investigación, estamos estudiando la reactividad de estos nitroalquenos derivados de ácidos grasos con enzimas vinculadas al metabolismo del glutatión, como glutatión transferasa (GST) y tiorredoxina glutatión reductasa (TGR). Nuestros resultados muestran que una glutatión transferasa del parásito Echinococcus granulosus y varias glutatión transferasas humanas catalizan las reacciones de NO2CLA y NO2OA con glutatión. Estos resultados son novedosos y de gran relevancia biomédica dado que la reacción con estas enzimas tendría un efecto en el metabolismo celular de estos compuestos. En el marco de este trabajo hemos obtenido un cristal con una GST humana y el producto de adición entre NO2OA y glutatión lo que confirma la catálisis y nos permitirá profundizar en el estudio de las interacciones entre sustratos y enzima. Actualmente estamos ampliando el estudio a otro nitroalqueno derivado de ácido graso, el ácido nitrolinolénico conjugado.

Por otro lado, hemos observado que tanto el NO2CLA como el NO2OA inhiben a la selenoenzima tiorredoxina glutatión reductasa de E. granulosus y que dicha inhibición depende de la presencia de la selenocisteína. Este es el primer reporte respecto a la reacción de nitroalquenos derivados de ácidos grasos con selenocisteína. Además, este parásito carece de redundancia en el reciclaje de los sistemas redox dependientes de tioles presentando únicamente a este enzima, lo que convierte a la TGR en un blanco relevante para drogas.

Esperamos que los resultados derivados de estas líneas de investigación repercutan en la comprensión básica de las interacciones entre los tioles y moléculas endógenas y de interés farmacológico, y sean de relevancia dada la creciente evidencia de la participación de los tioles en diversos procesos fisiopatológicos. Consideramos que nuestro foco en la cinética y en los mecanismos constituye un diferencial positivo en el área de investigación.